Molekulare Leitungsbahn bei durch (-)-Epigallocatechin-3-Gallat-induziertem Zellzyklusstillstand und Apoptose der Prostatakarzinomzellen bei Menschen.

Arch Biochem Biophys 2003 Feb 1;410(1):177-85

Gupta S; Hussain T; Mukhtar H
Abteilung für Urologie, Jim & Eillen Dicke Forschungslaboratorium, Case Western Reserve University, Das Forschungsinstitut der Universitäts-Krankenanstalten von Cleveland, Cleveland, OH 44106, USA

Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG), als Hauptpolyphenol im grünen Tee, ist ein vielversprechendes chemopräventives Mittel. Wir haben kürzlich aufgezeigt, dass Polyphenole des grünen Tees eine bemerkenswerte vorbeugende Wirkung beim Prostatakrebs in einem Maus-Modell ausübten, wobei viele dieser Wirkungseffekte durch die Fähigkeit der Polyphenole, eine Apoptose bei Krebszellen zu induzieren, vermittelt werden [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (2001) 10350]. An anderer Stele haben wir bereits aufgezeigt, dass EGCG eine G0/G1-Phasenzellen-Zyklushemmung und eine Apoptose sowohl der androgen-sensitiven LNCaP- als auch der androgen-insensitiven DU145-Prostatakarzinomzellen bei Menschen verursacht, und dies ungeachtet des p53-Status [Toxicol. Appl. Pharmacol. 164 (2000) 82]. An dieser Stelle wollen wir, was diese Wirkung betrifft, das Verständnis auf der Molekularseite vermitteln. Wir testeten eine Hypothese, der zufolge die durch EGCG vermittelte Wahlsteuerung des Zellzyklus und die Apoptose über eine Modulation der Cyclin-Kinase-Inhibitor-(cki)-Cyclin-Cyclin-abhängigen Kinase-(cdk)-Maschinerie vermittelt wird. Wie aus der Immunoblotting-Analyse hervorgeht, führte die Behandlung von LNCaP- und DU145-Zellen durch EGCG zu einer signifikanten Dosis und zeitabhängigen (i) Verbesserung der Protein-Expression von WAF1/p21, KIP1/p27, INK4a/p16 und INK4c/p18, (ii) verbunden mit einer Abwärtsmodulation der Protein-Expression von Cyclin D1, Cyclin E, cdk2, cdk4 und cdk6, nicht jedoch Cyclin D2, (iii) dazu kam eine Verbesserung der Bindung von Cyclin D1 in Richtung auf WAF1/p21 und KIP1/p27 und (iv) eine Abnahme bei der Bindung von Cyclin E in Richtung auf cdk2. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass EGCG eine Induktion von G1-Phasen-ckis verursacht, was die Cyclin-cdk-Komplexe, die in der G0/G1-Phase des Zellzyklus tätig ist, hemmt, mit der Folge einer Unterbrechung, was möglicherweise ein irreversibler Prozess ist, der letztendlich zu dem apoptotischen Zelltod führt. Dies ist die erste systematische Studie, die die Einbeziehung einer jeden Komponente der cdk-Inhibitor-Cyclin-cdk-Maschinerie während des Stillstands des Zellzyklus und die Apoptose der Prostatakarzinomzellen bei Menschen durch EGCG aufzeigt.