Das Polyphenol (-)-Epigallocatechin 3-Gallat des grünen Tees hemmt die Sekretion von MMP-2 und die MT1-MMP-gelenkte Wanderung (Migration) bei Glioblastomzellen

Biochim Biophys Acta 2002 Jan 30;1542(1-3):209-20

Annabi B; Lachambre MP; Bousquet-Gagnon N; Page M; Gingras D; Beliveau R
Zentrum für Krebsforschung Charles-Bruneau, Hopital Ste-Justine et Universite du Quebec a Montreal, C.P. 8888, Succ. Centre-ville, H3C 3P8, Montreal, QC, Canada.

Wir haben kürzlich aufgezeigt, dass die Polyphenole des grünen Tees, insbesondere (-)-Epigallocatechin 3-Gallat (EGCG), sowohl als leistungsfähige Hemmstoffe der Matrix-Metalloproteinase-Aktivitäten als auch der proMMP-2-Aktivierung wirkten (M. Demeule, M. Brossard, M. Page, D. Gingras, R. Beliveau, Biochim. Biophys. Acta 1478 (2000)). Bei der hier vorgestellten Arbeit versuchten wir, die Mitwirkung von MT1-MMP bei der EGCG-induzierten Hemmung der proMMP-2 Aktivierung zu untersuchen. Die Inkubation von U-87 Glioblastomzellen in Anwesenheit von Concanavalin A oder Cytochalasin D, zwei leistungsfähigen MT1-MMP-Aktivatoren, führte zu einer proMMP-2-Aktivierung, welche mit der proteolytischen Prozessierung auf der Zelloberfläche von MT1-MMP zu ihrer inaktiven 43 kDa-Form in Verbindung gebracht wurde. Die Zugabe von EGCG hemmte in starkem Maße die MT1-MMP-abhängige proMMP-2 Aktivierung. Der hemmende Effekt von EGCG auf MT1-MMP wurde ebenfalls durch die nach unten gerichtete Regulierung der Transkriptniveaus von MT1-MMP und durch die Hemmung der MT1-MMP gelenkten Zellwanderung von COS-7 Zellen beobachtet. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass das Catechin sowohl auf die Niveaus der MT1-MMP-Gene-Expression als auch die Protein-Expression wirken könnte. Daneben verringerte die Behandlung der Zellen mit nicht-zytotoxischen Dosen von EGCG signifikant die Menge an abgesondertem MMP-2 und führte zu einer begleitenden Erhöhung des intrazellulären Niveaus dieses Proteins. Dieser Effekt ähnelte dem, der bei der Benutzung gut charakterisierter Sekretionsinhibitoren, wie z.B. Brefeldin A und Manumycin, beobachtet wurde. Er gibt Anlass zu der Vermutung, dass EGCG potentiell auch auf intrazelluläre sekretorische Wege wirken könnte. Insgesamt gesehen sind diese Ergebnisse ein Beweis dafür, dass EGCG auf multiple MMP-vermittelte Zellvorgänge bei Krebszellen zielt und einen neuen Mechanismus für die krebsbekämpfenden Eigenschaften dieses Moleküls bereitstellt.