Wachstumshemmung, Zellzyklus-Fehlregulierung und die Induktion von Apoptose durch den Bestandteil des grünen Tees (-)-Epigallocatechin-3-Gallat in androgen-sensitiven und androgen-resistenten Prostatakarzinomzellen bei Menschen.

Toxicol Appl Pharmacol 2000 Apr 1;164(1):82-90

Gupta S; Ahmad N; Nieminen AL; Mukhtar H
Abteilung für Dermatologie, Abteilung für Anatomie, Case Western Reserve University, 11100 Euclid Avenue, Cleveland, Ohio 44106, USA.

Prostatakrebs (PCA) ist der am häufigsten diagnostizierte Krebs und steht an zweiter Stelle der durch Krebs verursachten Todesfälle bei Männern in den Vereinigten Staaten. Beschreibende epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass Androgene und Umwelteinflüsse eine wesentliche Rolle bei der Prostata-Karzinogenese spielen. Da die Androgen-Wirkung eng mit der Proliferation und Differenzierung in Zusammenhang steht, zeigten sich zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose bei Menschen die meisten PCA selbst als eine Mischung aus androgen-sensitiven und androgen-resistenten Zellen. Androgen-sensitive Zellen erleben eine schnelle Apoptose auf einen androgenen Abzug. Auf der anderen Seite erfahren die androgen-resistenten Zellen keine Apoptose nach einer Androgen-Blockierung, behalten jedoch die molekulare Maschinerie der Apoptose bei. Somit sind die Wirkstoffe, die in der Lage sind, das Wachstum zu hemmen bzw. die Apoptose sowohl bei androgen-sensitiven als auch androgen-resistenten Zellen zu induzieren, nützlich im Hinblick auf die Behandlung von PCA. In der vorliegenden Studie zeigen wir auf, dass das (-)-Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG) als wichtigster Polyphenolbestandteil im grünen Tee antiproliferative Wirkungen sowohl gegen androgen-sensitive als auch gegen androgen-resistente PCA-Zellen bei Menschen aufweist, und dass dieser Effekt durch eine Deregulation im Zellzyklus und der Auslösung der Apoptose vermittelt wird. Die Behandlung mit EGCG erwies sich als eine dosierungsabhängige Inhibition des Zellwachstums sowohl bei den androgen-resistenten DU145 als auch bei den androgen-sensitiven LNCaP-Zellen. Bei beiden Zelltypen führte die Behandlung mit EGCG auch zu einer dosierungsabhängigen Hemmung der G(0)/G(1)-Phase des Zellzyklus, wie dies durch eine DNA-Zellzyklus-Analyse festgestellt worden ist. Wie durch die DNA-Leiter-Analyse, durch die konfokale Mikroskopie und die Fließzytometrie ersichtlich, führte die Behandlung sowohl der DU145 als auch der LNCaP-Zellen durch EGCG zu einer dosierungsabhängigen Apoptose. Die Western-Blotting-Analyse zeigte, dass eine Behandlung mit EGCG zu folgendem führte: (i) einer von der Dosierung abhängigen Zunahme von p53 in LNCaP-Zellen (mit dem natürlichen Typ p53), aber nicht in DU145-Zellen (mit dem Mutanten p53), und (ii) der Auslösung des Zyklinkinase-Inhibitors WAF1/p21 in beiden Zelltypen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass EGCG negativ das PCA-Zellwachstum moduliert, indem es sowohl die Mitogenese beeinflusst wie die Apoptose induziert, und dies in einer Zelltyp-spezifischen Art und Weise, die durch einen durch WAF1/p21 herbeigeführten Zellzyklus-Stopp der G(0)/G(1)-Phase vermittelt werden kann, ungeachtet der Androgen-Assoziation oder des p53-Status der Zellen.